動物能量代謝設備在硫化物的分解代謝可改善缺氧性腦損傷研究應用

-哺乳動物的大腦極易遭受缺氧影響-

大腦對缺氧敏感的機制尚不全部清楚。H2S是一種抑制線粒體呼吸的氣體，缺氧可以誘導H2S的積累。Eizo Marutani等人研究發現，在小鼠、大鼠和自然耐缺氧的地松鼠中，大腦對缺氧的的敏感性與SQOR的水平及分解硫化物的能力成反比。

硫醌氧化還原酶（sulfide: quinone oxidoreductase , SQOR）是一種谷胱甘肽還原酶家族的膜結合黃素蛋白，為硫化物氧化解毒的一種關鍵酶。沉默的SQOR增加了大腦對缺氧的敏感性，而神經元特異性的SQOR表達則阻止了缺氧誘導的硫化物積累、生物能量衰竭和缺血性腦損傷。降低線粒體中SQOR的表達，不僅增加了大腦對缺氧的敏感性，也增加了心臟和肝臟對缺氧的敏感性。硫化物的藥理清除維持了缺氧神經元的線粒體呼吸，并使小鼠能夠抵抗缺氧。

相關研究于2021年5月發表在Nature子刊Nature communications上，題為《Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury》，該研究由美國馬薩諸塞州總醫院以及哈佛醫學院共同完成。

該研究團隊一開始的研究方向并不是尋找可以治療腦卒中的靶點，他們的研究方向是「人體冬眠」，就像以往科幻電影里的那種，得了某種不治之癥，然后進行冷凍或者其他技術的冬眠，等待科技進步以后，再次復蘇。

一開始，他們是要尋找可以對小鼠進行催眠的物質，鎖定在了H2S。期初，吸入H2S的小鼠進入了一種「冬眠」狀態，體溫下降，無法動彈。但是，令人驚訝的是，小鼠很快就對吸入H2S的影響產生了耐受性。到了第五天，他們行動正常，不再受到H2S的影響。更有趣的現象是，研究團隊發現，對H2S耐受的小鼠，對缺氧也能非常好的耐受。因而研究團隊提出了SQOR基因在耐缺氧中起發揮重要作用的假設。

研究團隊用RNA沉默SQOR，發現可增加大腦對缺氧的敏感性，而神經元特異性SQOR的表達可阻止缺氧誘導的硫化物積聚、生物能衰竭和缺血性腦損傷。

降低線粒體的SQOR基因的表達，不只是大腦，而且心臟、肝臟對缺氧的敏感性都增加了。

通過藥物清除硫化物，可維持缺氧神經元的線粒體呼吸過程，使小鼠耐受缺氧。該研究闡明了硫化物分解代謝在缺氧時能量平衡中的關鍵作用，并確定了缺血性腦損傷的治療靶點。

在自然界中很多強有力的證據可以證明該研究的結論。例如，已知雌性哺乳動物比雄性哺乳動物更能抵抗缺氧，而前者的SQOR水平更高。當女性的SQOR水平被人為降低時，她們就更容易缺氧(雌激素可能是觀察到的SQOR增加的原因），例如更年期。此外，一些冬眠動物，如地松鼠，對缺氧有很強的耐受性，這使得它們能夠在冬季身體新陳代謝減緩的情況下生存下來。一只地松鼠的大腦比同樣大小的老鼠的SQOR高出100倍。

該研究的主要研究者說：“人腦的SQOR水平非常低，這意味著即使是少量的H2S積累，就可以影響神經元的健康。我們希望有一天我們研發出像SQOR一樣有效的藥物，這些藥物可以用來治療缺血性中風，以及心臟驟停引起的缺氧。

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